Résoudre le mystère des interactions de surface des protéines avec des empreintes digitales géométriques

Des chercheurs de l’Institut suisse de bioinformatique de Lausanne, en Suisse, ont utilisé un outil d’apprentissage profond géométrique qui génère des « empreintes digitales » de surfaces protéiques pour décrire les caractéristiques géométriques et chimiques essentielles aux interactions protéine-protéine. Dans leur article, « De novo design of protein interactions with learnd surface fingerprints », publié dans Nature, l’équipe rapporte que leurs « empreintes digitales » hypothétiques ont conduit à la capture d’aspects essentiels de la reconnaissance moléculaire et de nouvelles interactions protéiques. Un rapport de recherche résumant les résultats de l’équipe est publié dans le même numéro de la revue.

Les protéines sont la machinerie physique de la biologie, les rouages ​​et les engrenages, les ressorts et les soupapes qui permettent à la vie organique de fonctionner. C’est ainsi que fonctionnent les cellules, comment les médicaments interagissent avec les systèmes biologiques et comment la plupart des maladies interagissent avec les systèmes biologiques. Avec une maîtrise impressionnante de cette machinerie, la science pourrait guérir la plupart des pathologies.

L’apprentissage automatique, ainsi que la protéomique, le séquençage génomique et la biologie moléculaire, ont considérablement accéléré la recherche sur les protéines au cours de la dernière décennie au point où nous pouvons prédire presque toutes les structures fonctionnelles existantes, concevoir de nouvelles structures dans n’importe quelle configuration et fabriquer synthétiquement n’importe quelle protéine imaginable avec une petite mais importante mise en garde : les sites de liaison.

La façon dont les protéines interagissent est basée sur deux interactions physiques spécifiques « verrou et clé » basées sur la chimie et la structure de surface. Il y a un site de bordure extérieure et un site enterré en dessous. Le site enterré fait le travail de la protéine, mais pour y accéder, le signal du bord extérieur d’attaque est nécessaire pour ouvrir la structure et permettre l’accès.

En ce qui concerne la protéomique au cours de la dernière décennie, les caractéristiques d’affinité des protéines sont restées insaisissables. Cela s’explique en partie par le fait que les protéines sont capricieuses et dépendantes du pH, avec une chimie de surface de bord variable et des sites de liaison spécifiques à la condition et au site.

Dans la recherche actuelle, l’équipe a recherché l’affinité structurelle entre les protéines en ignorant essentiellement tout sauf l’affinité de surface. Laissant de côté les informations sur la structure générale, la fonction et les interactions des protéines similaires à leurs cibles, l’équipe s’est concentrée sur l’apprentissage automatique des interactions de surface des protéines et des modèles géométriques et chimiques qui déterminent les meilleures chances d’interaction entre deux molécules, puis a conçu les clés appropriées.

En calculant les empreintes digitales des surfaces moléculaires des protéines, l’équipe a pu identifier rapidement et de manière fiable des fragments de surface complémentaires qui peuvent attaquer une cible spécifique parmi 402 millions de surfaces candidates.

Plusieurs liants protéiques de novo ont été conçus par ordinateur pour engager quatre cibles protéiques : SARS-CoV-2 spike, PD-1, PD-L1 et CTLA-4. Plusieurs conceptions ont été expérimentalement optimisées, tandis que d’autres ont été générées uniquement dans un espace numérique. Les résultats ont été des prédictions d’affinité très précises, car les liants basés sur l’apprentissage automatique se sont verrouillés avec succès sur leurs cibles.

Les auteurs déclarent que leur cadre pourrait « … ouvrir des possibilités dans d’autres domaines biotechnologiques importants, tels que la conception de médicaments, la biodétection ou les biomatériaux, ainsi que fournir un moyen d’étudier les réseaux d’interaction dans les processus biologiques au niveau des systèmes ».