Des scientifiques des universités de Genève et de Zurich et du PSI ont identifié la structure et les fonctions de RON13, une enzyme du parasite de la toxoplasmose essentielle au mécanisme infectieux chez l’homme.

En vert, une cellule humaine infectée par le parasite Toxoplasma gondii (en violet). © UNIGE – Soldati-Favre

Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, est capable d’infecter presque tous les types de cellules. On estime que jusqu’à 30 % de la population mondiale est chroniquement infectée, la grande majorité étant asymptomatique. Cependant, l’infection pendant la grossesse peut entraîner une pathologie grave du développement du fœtus. Comme les autres membres du grand phylum des Apicomplexa, Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire obligatoire qui, pour survivre, doit absolument pénétrer dans les cellules de son hôte et détourner leurs fonctions à son profit. Comprendre comment le parasite parvient à pénétrer dans les cellules hôtes offre de nouvelles opportunités pour développer des stratégies de prévention et de contrôle plus efficaces que celles actuellement disponibles. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE), en collaboration avec l’Université de Zurich (UZH) et l’Institut Paul Scherrer (PSI) de Villigen en Suisse, a identifié le rôle clé de RON13, une protéine parasitaire essentielle à la le processus d’invasion. La structure tridimensionnelle et le site d’action de cette enzyme sont atypiques, offrant ainsi la possibilité de concevoir des inhibiteurs spécifiques pour stopper l’infection. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.

Des types spécifiques d’enzymes appelées kinases sont des régulateurs clés d’un large éventail de processus biologiques de base. « Ces enzymes modifient les protéines en ajoutant ou en éliminant des groupements phosphate qui, comme un interrupteur, activent ou désactivent les fonctions cellulaires selon les besoins », explique Oscar Vadas, professeur au Département de microbiologie et médecine moléculaire de la Faculté de médecine de l’UNIGE, spécialiste en biochimie des protéines et co-auteur de cette étude. « Les kinases sont de grandes cibles pour le développement de médicaments car, d’une part, elles sont relativement faciles à inhiber et, d’autre part, elles sont impliquées dans de nombreuses pathologies. Elles font donc l’objet d’intenses recherches.» L’identification d’une kinase essentielle à la survie d’un pathogène ouvrirait la voie au développement de nouvelles thérapies.

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Une kinase vue sous tous les angles

L’identification de RON13, une kinase de Toxoplasma gondii, est rapidement devenue un sujet d’étude très attractif au vu de son rôle principal dans le caractère invasif du parasite. « Pour comprendre les processus biologiques contrôlés par cette enzyme, tant au niveau cellulaire que moléculaire, nous avons combiné plusieurs technologies de pointe », explique le professeur Adrian Hehl de l’UZH. La microscopie cryoélectronique a identifié une structure modulaire supplémentaire qui était absente dans toutes les autres kinases étudiées précédemment, mais essentielle pour l’activité RON13. La microscopie à expansion a démontré des changements morphologiques chez le parasite en utilisant des images à haute résolution. De plus, la protéomique a été utilisée pour identifier les cibles de kinase qui sont libérées dans les cellules hôtes pour favoriser leur invasion, et la génétique a été réalisée pour étudier l’impact de l’absence de cette kinase sur la croissance du parasite.

« Ces analyses sophistiquées ont également été rendues possibles grâce aux installations technologiques de haute précision de la Faculté de médecine de l’UNIGE, qui ont été mises à la disposition des équipes de recherche », explique Dominique Soldati-Favre, directeur du Département de microbiologie et moléculaire à la Faculté de Médecine de l’UNIGE. Médecine, qui a dirigé ce travail. « En rassemblant toute notre expérience, nous avons pu identifier avec précision les interactions à l’œuvre et comprendre la structure de cette kinase au niveau atomique », souligne Volodymyr Korkhov, professeur au PSI.

Sans 13 RON, il n’y a pas d’invasion

RON13 est une kinase située dans un compartiment unique du parasite, un organite contenant des protéines qui sont injectées dans l’hôte. Sans RON13, l’infection des cellules hôtes est impossible. « Pour confirmer ces résultats, nous avons infecté des souris avec une souche du parasite qui n’exprime pas le RON13 : elle est devenue totalement inoffensive, au point que les souris n’ont montré aucune réponse immunitaire spécifique », explique Dominique Soldati-Favre.

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De plus, ces caractéristiques uniques rendent RON13 insensible à un inhibiteur efficace contre la plupart des kinases. « D’un point de vue thérapeutique, c’est une excellente nouvelle, déclare Oscar Vadas. « Cela signifie que nous pouvons le cibler très précisément sans affecter les kinases humaines, ce qui limite les effets secondaires du traitement. » De plus, bien que ces travaux se soient concentrés sur le parasite de la toxoplasmose, d’autres pathogènes du phylum Apicomplexa partagent le même processus d’invasion. Ainsi, il est envisageable qu’une kinase de type RON13 joue un rôle essentiel dans l’infection par d’autres parasites, et en particulier par Plasmodium falciparum, l’agent responsable du paludisme.

Ce travail a été réalisé grâce au soutien de la Fondation Carigest SA et du Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS).

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