Les virus ont besoin des ressources d’une cellule infectée pour se répliquer, puis infecter davantage de cellules et se transférer à d’autres individus. Une étape essentielle du cycle de vie viral est la production de nouvelles protéines virales selon les instructions du génome de l’ARN viral. Suite à ces plans de construction, la propre machine de synthèse des protéines de la cellule, appelée ribosome, produit les protéines virales.

En l’absence d’infection virale, le ribosome se déplace le long de l’ARN selon des étapes strictement définies, lisant trois lettres d’ARN à la fois. Ce code à trois lettres définit l’acide aminé correspondant qui se lie à la protéine en croissance. Il n’arrive presque jamais que le ribosome glisse une ou deux lettres d’ARN d’avant en arrière au lieu de suivre les étapes régulières de trois lettres. Lorsqu’un tel glissement de ribosome se produit, il est appelé « décalage de cadre » et conduit à une lecture incorrecte du code génétique.

Le décalage de cadre ne se produit presque jamais dans nos cellules. Cela conduirait à des protéines cellulaires dysfonctionnelles; cependant, certains virus, tels que les coronavirus et le VIH, dépendent d’un événement de décalage de cadre pour réguler les niveaux de protéines virales. Par exemple, SARS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, dépend fondamentalement du décalage de cadre favorisé par un repli inhabituel et complexe de l’ARN viral.

Par conséquent, étant donné que le décalage de cadre est essentiel pour le virus, mais ne se produit presque jamais dans notre corps, tout composé qui inhibe le décalage de cadre en ciblant ce repli d’ARN pourrait potentiellement être utile en tant que médicament de lutte contre les infections. Cependant, jusqu’à présent, il n’y a aucune information sur la façon dont l’ARN viral interagit avec le ribosome pour favoriser le changement de cadre, ce qui serait important pour le développement de médicaments.

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Image détaillée d’un processus essentiel pour la réplication du coronavirus

Une équipe de chercheurs de l’ETH Zurich et des universités de Berne, Lausanne (en Suisse) et Cork (en Irlande) a pour la première fois réussi à révéler les interactions entre le génome viral et le ribosome lors du décalage de cadre. Vos résultats viennent d’être publiés dans le magazine les sciences.

Grâce à des expériences biochimiques sophistiquées, les chercheurs ont pu capturer le ribosome au site de décalage de cadre du génome ARN du SRAS-CoV-2. Ils pourraient ensuite étudier ce complexe moléculaire en utilisant la microscopie cryoélectronique.

Les résultats ont fourni une description moléculaire du processus dans des détails sans précédent et ont révélé un certain nombre de nouvelles caractéristiques inattendues. L’événement de décalage de cadre amène la machine à ribosomes normalement dynamique à adopter une conformation tendue, ce qui a contribué à fournir l’une des images les plus nettes et les plus précises d’un ribosome de mammifère, visualisé dans le processus de décalage de cadre lors de la lecture du cadre. Informations sur le génome viral. Les chercheurs ont ensuite poursuivi leurs découvertes structurelles avec des expériences in vitro et in vivo, notamment en explorant comment ce processus peut être dirigé avec des composés chimiques. Nenad Ban, professeur de biologie moléculaire à l’ETH Zurich et co-auteur de l’étude, souligne que « les résultats présentés ici sur le SRAS-CoV-2 seront également utiles pour comprendre les mécanismes de décalage de cadre dans d’autres virus à ARN. »

Cible possible pour le développement de médicaments antiviraux

La dépendance au SRAS-CoV-2 de cet événement de décalage de cadre ribosomal pourrait être utilisée pour développer des médicaments antiviraux. Des études antérieures ont rapporté que divers composés peuvent inhiber le changement de cadre dans les coronavirus, mais cette étude fournit maintenant des informations sur les effets de ces composés sur les niveaux de SRAS-CoV-2 dans les cellules infectées.

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Dans leurs expériences, les deux composés ont réduit la réplication virale de trois à quatre ordres de grandeur et n’étaient pas toxiques pour les cellules traitées. Cependant, l’un des deux réduisait la réplication virale en inhibant le déplacement de la charpente ribosomale, tandis que l’autre pouvait agir par un mécanisme différent.

Bien que ces composés ne soient actuellement pas assez puissants pour être utilisés comme médicaments thérapeutiques, cette étude montre que l’inhibition de la commutation de la charpente ribosomale a un effet profond sur la réplication virale, ouvrant la voie au développement de meilleurs composés. En raison du fait que tous les coronavirus dépendent de ce mécanisme de décalage de cadre conservé, un médicament qui cible ce processus peut même être utile dans le traitement des infections à coronavirus plus éloignées. «Nos travaux futurs se concentreront sur la compréhension des mécanismes de défense cellulaire qui suppriment le décalage du cadre viral, car cela pourrait être utile pour le développement de petits composés ayant une activité similaire», déclare Ban.

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NCCR « ARN et maladie »

Trois des cinq groupes impliqués (Ban, Gatfield et Thiel) dans cette étude sont membres à part entière du Centre national de recherche sur l’ARN et les maladies (NCCR). Le NCCR «ARN et maladie: le rôle de la biologie de l’ARN dans les mécanismes de la maladie» étudie l’une des molécules les plus centrales de la vie: l’ARN (acide ribonucléique) est fondamental pour de nombreux processus vitaux et fonctionnellement beaucoup plus complexe que ce qui était initialement supposé. Par exemple, l’ARN définit les conditions, dans une cellule donnée, dans lesquelles un gène donné est activé ou non. Si une partie de ce processus de régulation génétique est interrompue ou ne fonctionne pas correctement, cela peut entraîner une maladie cardiaque, un cancer, une maladie cérébrale et des troubles métaboliques. La pandémie Covid-19 causée par le virus à ARN SRAS-CoV-2 et les vaccins à ARNm développés pour lutter contre la pandémie sont des exemples récents de l’importance de l’ARN dans la santé, la maladie et le développement de médicaments. Le NCCR rassemble des groupes de recherche suisses qui étudient différents aspects de la biologie de l’ARN. Les maisons co-dirigeantes du NCCR RNA & Disease sont l’ETH Zurich et l’Université de Berne. Les NCCR sont un instrument de recherche du Fonds national suisse (FNS – http: // www.snf.ch /au/).

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Maladie à ARN et NCCR: https: //nccr-rna-et-maladie.ch /

Plus d’informations sur l’ARN du NCCR pour le grand public: http: // www.molécool.ch

Référence

Bhatt PR et coll. Base structurelle du changement de structure ribosomale pendant la traduction du génome de l’ARN du SRAS-CoV-2, les sciences, publié en ligne le 13 mai 2021. DOI: 10.1126 / science.abf3546
https: //Les sciences.sciencemag.org /chercher/est ce que je /dix.1126 /Les sciences.abf3546

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