Les chercheurs ont découvert une nouvelle voie qui explique comment les cellules cancéreuses deviennent résistantes aux chimiothérapies, ce qui offre à son tour une solution possible pour prévenir la chimiorésistance.

L’étude, « Les DNA-PKcs favorisent l’inversion en épingle à cheveux et la chimiorésistance», a été publié le 20 septembre dans la revue Molecular Cell.

Des fibres d’ADN expérimentales fluorescentes (photo) ont été utilisées pour révéler la vitesse des fourches de réplication de l’ADN.

La recherche décrit pour la première fois comment un type d’enzyme, précédemment connu pour son rôle dans la réparation de l’ADN, prévient les dommages à l’ADN dans les cellules cancéreuses, les rendant tolérantes aux médicaments de chimiothérapie.

« Cela nous donne des outils pour manipuler puis briser la chimiorésistance dans les cellules cancéreuses », a déclaré Marcus Smolka, Directeur par intérim de l’Institut Weill de biologie cellulaire et moléculaire et professeur de biologie moléculaire et de génétique au Collège d’agriculture et des sciences de la vie. Diego Dibitetto, un ancien chercheur postdoctoral du laboratoire de Smolka qui est actuellement à l’Université de Berne en Suisse, est le premier auteur de l’article.

De nombreux médicaments anticancéreux agissent en créant des blocs dans l’ADN des cellules cancéreuses lors de leur réplication. Lors de la réplication, les brins d’ADN enlacés dans une double hélice se séparent en deux brins individuels afin que chaque brin puisse être copié, conduisant finalement à deux nouvelles doubles hélices. La jonction où se produisent cette séparation et cette copie s’appelle la fourche de réplication, qui décompresse la double hélice.

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Si ces fourches de réplication étaient des voitures sur une autoroute, les médicaments de chimiothérapie peuvent être imaginés comme des obstacles qui interfèrent avec la circulation des voitures, arrêtant ainsi la réplication et brisant l’ADN. Mais les cellules cancéreuses ont un moyen de ralentir ces fourches, leur permettant d’éviter de telles collisions et de protéger leur ADN, conduisant à une tolérance aux médicaments.

Cette étude rapporte, pour la première fois, comment une kinase (enzyme) appelée DNA-PKcs agit comme un capteur lorsqu’une fourche est stressée en raison de blocages et favorise la décélération et la chimiorésistance de la fourche.

L’ADN-PKcs est connu pour son rôle dans la réparation de l’ADN liée à la génération d’anticorps du système immunitaire et à la résistance aux radiations. Mais c’est la première fois que la kinase est associée au ralentissement d’une fourche de réplication, un processus appelé inversion de fourche.

« C’est une toute nouvelle façon de penser à l’action de cette kinase », a déclaré Smolka. « Il ne s’agit pas de réparation de l’ADN dans ce cas ; il ralentit les fourches pour les empêcher de se casser en premier lieu. »

Les résultats ouvrent la porte à de nouveaux traitements contre le cancer, car les inhibiteurs de l’ADN-PKcs existent déjà et sont utilisés dans des essais cliniques parallèlement aux radiothérapies. Dans ces traitements, les radiations endommagent l’ADN des cellules cancéreuses, et l’idée était que l’inhibition de l’ADN-PKcs limiterait la réparation cellulaire. Mais les inhibiteurs de l’ADN-PKcs ne fonctionnent pas bien dans ce contexte, car les cellules cancéreuses ont d’autres moyens de se réparer.

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Cette étude fournit des preuves préliminaires qu’un inhibiteur de l’ADN-PKcs pourrait être efficace en combinaison avec des chimiothérapies, où les médicaments de chimiothérapie créeraient des blocs à la réplication de l’ADN et l’inhibiteur empêcherait le ralentissement des fourches de réplication qui conduit à la chimiorésistance.

Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé un test pour détecter l’ADN-PKcs kinase aux fourches de réplication. Ils ont ensuite utilisé un test de fibre d’ADN avec des couleurs fluorescentes, de sorte que plus les fourches de réplication se déplaçaient rapidement, plus les fibres devenaient longues. En présence de médicaments de chimiothérapie, les fibres étaient courtes, indiquant des fourches de réplication plus lentes. Mais lorsque des inhibiteurs ont été ajoutés, les fibres sont restées plus longues, indiquant que les épingles à cheveux se déplaçaient plus rapidement.

Le co-auteur Massimo Lopes, expert en stress de réplication à l’Université de Zurich, a pris des images qui ont confirmé que les fourches de réplication n’étaient plus inversées ou ralenties en présence des inhibiteurs de kinase. L’équipe a également montré que les cellules cancéreuses devenaient malades ou dégradées lorsque la chimiothérapie et les inhibiteurs étaient appliqués ensemble.

Enfin, les cancers du sein déficients en BRCA2 peuvent devenir résistants aux médicaments de chimiothérapie utilisés pour les traiter, et l’inversion en épingle à cheveux était connue pour être impliquée dans la résistance. Dans cette étude, lorsque les chercheurs ont appliqué des inhibiteurs de l’ADN-PKc à des cellules cancéreuses du sein déficientes en BRCA2 qui étaient résistantes au traitement, les cellules ont retrouvé une sensibilité au traitement.

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« C’est une autre façon de confirmer que la capacité d’empêcher le ralentissement et l’inversion de la fourche grâce aux inhibiteurs de l’ADN-PKc semble être un très bon moyen de manipuler la chimiorésistance », a déclaré Smolka.

Dans des travaux futurs, l’équipe de recherche étudiera comment les cellules détectent le stress des fourches de réplication et avec quelles protéines l’ADN-PKc interagit pour ralentir ces fourches.

Sven Rottenberg, chercheur sur la résistance aux thérapies anticancéreuses à l’Université de Berne, est co-auteur.

L’étude a été financée par le Fleming Research Foundation, les National Institutes of Health, le Fonds national suisse de la recherche scientifique, l’Union européenne et la Fondation Wilhelm Sander.