Particulièrement sensibles aux modifications chimiques, les ARN messagers (ARNm) sont des molécules chargées de transmettre les informations codées dans notre génome, permettant la synthèse de protéines, nécessaires au fonctionnement de nos cellules. Deux équipes de l’Université de Genève (UNIGE), Suisse, en collaboration avec l’Université norvégienne des sciences et technologies (NTNU), se sont concentrées sur un type spécifique de modification chimique, appelée méthylation, des molécules d’ARNm dans le petit ver. Caenorhabditis elegans. Ils ont découvert que la méthylation dans une séquence particulière d’un ARNm conduit à sa dégradation et que ce mécanisme de contrôle dépend du régime alimentaire du ver. Ces résultats doivent être lus dans le journal. Cellule.

Plusieurs étapes sont prises avant qu’un gène codé par l’ADN ne produise la protéine correspondante. L’un des deux brins d’ADN est d’abord transcrit en ARN, qui subit ensuite divers processus, dont l’épissage, avant d’être traduit en protéine. Ce processus supprime les séquences non codantes inutiles (introns) du gène, ne laissant que les séquences codant pour la protéine (exons). Cette forme mature d’ARN est appelée ARN messager (ARNm).

Un «post-it» pour bloquer la synthèse des protéines

En plus de ces processus, l’ARN, mais aussi les molécules d’ADN, peuvent subir une modification chimique: la méthylation. Il consiste à ajouter un groupement méthyle (CH3) qui permet de modifier le devenir de ces molécules sans altérer leur séquence. Les groupes méthyle, déposés dans l’ARN ou l’ADN à des endroits très spécifiques comme « post-its », indiquent à la cellule qu’une destination particulière doit être donnée à ces molécules. La méthylation de l’ARN est essentielle: les souris sans méthylation de l’ARN meurent à un stade embryonnaire précoce.

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Deux équipes UNIGE voisines, l’une travaillant sur la régulation de l’ARN et l’autre spécialisée dans l’organisation de l’ADN chez le ver C. elegans, ont étudié le rôle de la méthylation dans le contrôle de l’expression génique. Les laboratoires de Ramesh Pillai et Florian Steiner, professeurs au Département de Biologie Moléculaire de la Faculté des Sciences de l’UNIGE, ont montré pour la première fois que la méthylation à l’extrémité de l’intron d’un gène particulier bloque la machinerie d’épissage. L’intron ne peut pas être éliminé et la protéine n’est pas produite.

Une bonne réglementation pour assurer un juste équilibre

Ce gène, dont l’ARNm est modifié par méthylation, code l’enzyme produite par le donneur de méthyle. «Il s’agit donc d’un mécanisme d’autorégulation, puisque le gène impliqué dans la production d’un facteur clé nécessaire à la méthylation est régulé par méthylation», explique Mateusz Mendel, chercheur au Département de biologie moléculaire de la Faculté des sciences de la UNIGE, et le premier auteur de cette étude.

De plus, cette modification dépend de la quantité de nutriments que les vers reçoivent. «Lorsque les nutriments sont abondants, l’ARNm est méthylé, l’épissage des gènes est bloqué et le niveau de donneurs de méthyle diminue, ce qui limite le nombre de réactions de méthylation possibles. Par contre, lorsqu’il y a peu de nutriments, il n’y a pas de méthylation. Du particulier L’ARN de ce gène, donc l’épissage n’est pas bloqué et la synthèse des donneurs de méthyle augmente « , rapporte Kamila Delaney, chercheuse au Département de biologie moléculaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE. Les éléments présents dans les aliments fournissent les matières premières nécessaires à la production du donneur de méthyle, donc l’inhibition de l’épissage dépendant de la méthylation ralentit sa production dans les conditions d’une alimentation riche. »Les réactions de méthylation aberrantes, trop ou pas assez, sont à l’origine de nombreuses maladies. La cellule a mis en place ce système de régulation très sophistiqué pour assurer un juste équilibre des méthylations dans la cellule », résume Mateusz Mendel.

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La méthylation de l’ARNm dans ces séquences spécifiques a été découverte dans les années 1970 par des scientifiques, dont Ueli Schibler, ancien professeur à l’UNIGE, avant qu’elle ne soit oubliée. Il a fallu 40 ans avant que les chercheurs redécouvrent son importance dans la régulation des gènes en 2012. Avec cette étude, les scientifiques du département de biologie moléculaire mettent en évidence le rôle crucial de la méthylation dans le contrôle de l’épissage et dans la réponse aux changements environnementaux.

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